Pokračování hry InFamous: Second Son se odehrává sedm let po událostech z předchozí epizody s Colem McGrathem z inFamous 2. Situace se ovšem neuklidnila a vše je možná ještě horší. Hrdinové se super-schopnostmi známí jako Conduits jsou označeni za bioteroristy a drženi organizací Department of Unified Protection v karanténě. Moc lidí o tom ale neví, neproběhl totiž žádný soud a vše je dá se říci drženo pod pokličkou.
Jednoho dne ale dojde k havárii dopravního prostředku a Condits se podaří uniknout do města. Od té doby je Seattle monitorován výše zmíněnou speciální organizací. Ta rozhodne o zátarasech a celé město je v karanténě. Občané města to pochopitelně pociťují, na každém roku jsou bezpečností systémy (kamery, skenery, hlídky apod.), tak aby DUP bioteroristy chytla a opět uvěznila.