Další pokračování Call of Juarez, které si zachovává unikátní téma Divokého západu a současně přenáší hráče do akcí nabitého dobrodružství odehrávajícího se v současnosti.
Hra má hluboký a temný příběh, který začíná bombardováním americké policejní agentury fiktivním drogovým kartelem. Při útoku dojde k devastaci agenturní budovy a zavraždění stovek lidí. Útok je naprostým překvapením, což Spojené státy vede k přesvědčení, že se členům kartelu nějakým způsobem podařilo infiltrovat federální agentury. USA v zoufalství skládají dohromady zvláštní údernou jednotku, jejímž cílem je drogový kartel rozprášit.
Údernou jednotku tvoří Kim Evansová, agentka FBI, která byla dítětem ulice a gangů, Eddie Guerra, agent protidrogového oddělení a nenapravitelný gambler, a konečně Ben McCall, brutální detektiv policie Los Angeles, který je potomkem Bena McCalla, hrdiny původního Call of Juarez.
Když úderná skupina hledá hlavu kartelu, musí se vypořádat s různými výzvami, které je donutí cestovat z Los Angeles v Kalifornii přes Arizonu a Nové Mexiko až do mexického Juarezu. Aby to nebylo tak snadné, mají Kim, Eddie i Ben vlastní osobní problémy a démony, kterým musí čelit, čímž vzniká základ pro komplexní adrenalinový herní zážitek.
