Příběh je zasazen opět do světa Sanctuary, nad nímž z nebe spadne kometa přesně do těch míst, odkud kdysi Diablo vyšel na svět. Navrátivší se postava Deckarda Caina možná jednou z prvních obětí zla. Mezi novými lokacemi také stará známá místa včetně vesnice Tristramu. Možnost vybrat si mezi mužskou a ženskou verzí postav, rozdíl však bude čistě vizuální. Barbar nikoliv novou postavou se stejnými schopnostmi, nýbrž o dvacet let zestárlým hrdinou z dvojky, což poznáte podle únavy i mnoha šrámů na těle.
Nový systém questů, přizpůsobený pro třídu hráčovy postavy. Skilly přístupné přímo z hlavního hotbaru s možností jejich rychlého výběru skrz kolečka na myši. Včetně nové metody uzdravování, kdy přes daný předmět bude stačit přejít (tzn. nebudete jej muset sebrat a teprve potom vypít jako lahvičky). Z nových nepřátel např. Berserker s obrovskou palicí, která bude moci uvíznout v zemi, než se válečníkovi podaří ji vyprostit. Se snadnějším vyměňováním předmětů a brnění/zbraní mezi postavami v partě. Pro každého hráče v partě ze zabitého nepřítele jiné předměty, tzn. nebudou již vypadávat na zem, kde mezi sebou hráči soutěžili o to, kdo je rychleji sebere.
Minimální systémové požadavky:
Parametry Windows
Operační systém Windows® XP/Vista/7
Procesor Intel Pentium® D 2.8 GHz nebo AMD Athlon™ 64 X2 4400+
Grafická karta NVIDIA® GeForce® 7800 GT nebo ATI Radeon™ X1950 Pro nebo lepší NVIDIA® GeForce® 8600M GT
Paměť (RAM) 1 GB (Windows XP), 1.5 GB (Windows Vista/7)
Místo na disku 12 GB
Mechanika DVD-ROM
Připojení k internetu vyžadováno
Minimální rozlišení 1024 x 768
Doporučené systémové požadavky:
Operační systém Windows® Vista/7
Procesor Intel® Core 2 Duo 2.4 GHz nebo AMD Athlon™ 64 X2 5600+ 2.8 GHz
Grafická karta NVIDIA® GeForce® 260 nebo ATI Radeon™ HD 4870 nebo lepší NVIDIA® GeForce® GT 330M
Paměť (RAM) 2 GB
Místo na disku 12 GB
Mechanika DVD-ROM
Připojení k internetu vyžadováno
Minimální rozlišení 1024 x 768
